癌症治療一直都是醫學最大的挑戰，治療癌症的方法跟藥物也日新月異，從化療、放療、標靶藥物、到顛覆傳統觀念的免疫療法。不論是針對癌細胞本身的藥物或免疫療法，各種可能的方式都是為了治療癌症這個難纏的疾病，哪種策略最有效，到現在仍是莫衷一是。隨著癌症免疫療法成為目前治療發展的主流，也讓大家寄予厚望，但免疫療法仍有許多問題需要解決，例如，如何解決對實體腫瘤的有效反應率只有20~30％ 的困境呢?答案也許就在腫瘤微環境!
腫瘤微環境是一個多樣且複雜的組織結構，癌細胞會與周圍細胞互動，例如與血管細胞的互動、與免疫細胞的互動、甚至對環境壓力的反應。癌症血管新生是癌細胞因應缺乏養分、缺氧等壓力所發展出來的一種存活策略，同時也成為癌細胞轉移的管道。腫瘤新生血管結構多扭曲且粗糙佈滿孔隙，極不利於藥物輸送與免疫細胞的浸潤。因此，抗血管新生就一直是發展抗癌藥物的重要方向之一。於是針對抑制血管生長因子 (VEGF-A) 的單株抗體藥物-癌思停 (Avastin/Bevacizumab)，於2004年經美國FDA核准問市。然而，癌思停很快就出現嚴重抗藥性，反而促進癌症轉移造成病人死亡。歸咎其原因，是治療後腫瘤組織因嚴重缺氧，出現代償作用而啟動其他生成機制所致。
同時，免疫療法的成效也受腫瘤微環境狀態左右。在腫瘤微環境中，癌細胞會演化出逃避免疫細胞監控的能力，這也是腫瘤生成與轉移啟動之時；癌細胞可以讓免疫細胞尸位素餐，更甚者將其轉化為同流合汙。比如說，癌細胞在生長的過程中可以透過抑制型細胞激素控制腫瘤微環境中的免疫細胞如腫瘤相關巨噬細胞、調節型T細胞，形成免疫抑制的環境。因此如何喚醒這些在腫瘤微環境的免疫細胞，就變得非常關鍵！
受中醫的一個治癌思維 “活血祛瘀、舒利通絡” 概念的啟發，我們建構出新穎VEGF121-VEGF165融合蛋白，與VEGF-A競爭VEGF-R1/2受體，並弱化其訊息傳導。希望以 “血管正常化” 的思維，抑制血管內皮細胞的過度血管新生，及同時抑制癌細胞代償作用 (HIF-1α路徑)。從細胞及動物實驗結果顯示，VEGF121-VEGF165融合蛋白不僅能降低血管新生，也能抑制癌細胞的增殖、抗藥性，達到避免過度缺氧與再復發的目的，還有極低且穩定的有效濃度以避免蛋白藥物免疫過敏性的缺點。若將融合蛋白合併其他抑制血管新生的藥物，如癌思停 (Avastin) 或安挺樂 (Actemra)，的確亦可增強抑制效果。進一步發現，融合蛋白可以減少巨噬細胞極化成促腫瘤生長的M2巨噬細胞，並減少IL-6與TGF-β的分泌。
根據這些結果，我們嘗試以血管正常化以增加免疫細胞浸潤為策略來增強免疫療法。合併融合蛋白與免疫檢查點抑制劑anti-PD-L1的結果發現，合併治療可更加有效抑制腫瘤生長，並且促使腫瘤內原本絮亂無章的血管變為較正常，同時增加腫瘤微環境中殺手T細胞與NK細胞的浸潤。
由於免疫治療已是癌症治療的明日之星，我們希望以血管正常化的思維，利用VEGF121-VEGF165融合蛋白抑制腫瘤過度血管新生，以血管正常化來克服抗藥性，以及建立管道增加藥物輸送與免疫細胞浸潤來增強癌症免疫療法！
文：癌症研究所郭政良博士、李岳倫副研究員 (刊登於本院第870期電子報)
影片簡介：https://www.youtube.com/watch?v=sUJV55W8TXQ&feature=youtu.be
VEGF121-VEGF165融合蛋白抑制腫瘤過度血管新生，以血管正常化來克服抗藥性，以及建立管道增加藥物輸送與免疫細胞浸潤來增強癌症免疫療法
本所李岳倫副研究員團隊榮獲第十七屆國家新創獎 (學研新創組)