胰臟癌研究團隊

本所透過基礎與轉譯研究來探討胰臟癌/膽道癌之發生、惡化、轉移及癌細胞與微環境交互作用或抗藥性之分子機轉,尋找作為早期診斷或治療標的之可能分子,並進行新藥篩選、協助國內廠商進行胰臟癌新藥研發,以尋求新穎之治療標的。藉由各種臨床試驗計畫,不僅提供病患創新的治療方案與量身的治療服務,且收集臨床檢體,建置為轉譯醫學研究所用之資料庫。研究團隊亦成功建立臨床前研究模式:(1)人類胰臟外泌腺上皮組織分化及型態發生體外模擬平台、(2)胰臟癌轉移斑馬魚動物模式、(3)胰管腺癌動物研究模式平台、(4)小鼠orthotopic胰臟癌轉移動物模式,整合胰臟癌學術研究平台,促進國內產學合作。

開發胰臟癌藥物 ONIVYDETM(安能得®)

依據研究團隊於PEP02第1期臨床試驗所決定的每3週投予的最高耐受劑量及藥物動力學成果,歐盟醫藥品管理局 (EMEA) 及美國食品藥品管理局 (FDA) 分別核准PEP02於歐洲、亞洲、美國及台灣進行的胃癌與胰臟癌多國多中心第2期臨床試驗,本所陳立宗所長是此一多國多中心的全球總主持人,於2011年完成研究,結果發表於[British Journal of Cancer. 2013, 109(4):920-925.];並於2011年協助我國藥廠智擎公司將PEP02授權美國Merrimack公司 (美金2.2億元之授權金及後續之銷售),繼之進行全球樞紐性晚期胰臟癌第二線治療的隨機分組第3期臨床試驗。NAPOLI-1是全世界第一個登錄的第3期臨床試驗 (本試驗收案數最多者為台灣),2014年完成全球收案,臨床試驗結果成功顯示MM-398 (PEP02) 加上5-FU/LV合併療法能延長第一線化學治療失敗之轉移性胰腺癌患者的整體存活期 [ESMO GI 2014, plenary, last-breaking abstract.]。ONIVYDETM(安能得®)於2015年取得美國(FDA)與台灣(TFDA)藥證、2016年取得歐盟(EMEA)藥證,為台灣新藥開發史上第一個獲得美國FDA核准通過的癌症新藥;安能得®併用5-FU/LV療法並獲得美國國家癌症資訊網 (NCCN)列入2016年最新版中對於胰腺癌第二線治療指引的第一級(Category1)治療建議。此新藥之開發可說是我國學研單位與生技產業合作成功之最佳典範。

以新穎致癌蛋白ASPM為標靶之新藥開發

研究團隊發現人類胰臟癌中存在一6個基因的分子標記,可以準確地預測胰臟癌病人手術後疾病復發的機會及存活期。其中ASPM可調控並反應與胰臟癌、乳癌或攝護腺癌等腺體癌症中與生長及轉移密切相關的Wnt訊息傳導途徑以及癌幹細胞的活性;抑制ASPM可有效延緩胰臟癌惡化並延長存活期。此為國際上第一個具有生物學學理意義的胰臟癌預後基因標記,可同時連結腫瘤分化程度及病人臨床預後;是目前已知準確性、可信度及強韌度最高的胰臟癌預後指標,其預測效力較目前其他兩個已公開發表的胰臟腺癌基因指標為佳。已進行全球專利申請及佈局,105年9月已獲得中華民國專利(預後分類之方法及套組與以核酸製備抑制癌症幹細胞群集或腫瘤起始或促進轉移的醫藥組合物之用途”) (I560275)。我們根據ASPM所開發的胰臟癌病人預後指標以及針對其作為治療標靶的研究,可以提供臨床上胰臟癌病人是否積極治療或進入臨床試驗的重要依據,減少不必要的治療與健保醫療支出,同時也有機會開發為治療進展性及轉移性胰臟癌的標靶治療,延長病人的壽命。

KLF10可作為預測胰臟癌發展過程的標記

利用胰臟癌臨床檢體,篩選能預測病患預後的候選生物標記,研究團隊發現Krupple Like Factor 10 (Klf10) 隨胰臟癌期別因大量甲基化、而於胰臟癌細胞中蛋白表現降低。當以抑制物或小分子核酸干擾甲基轉移酶DNMT在細胞的表現時,可見逆轉提升KLF10表現量的現象,試驗同時也檢測出DNMT在胰臟癌檢體確有相對增加的情形。而於95位胰臟癌患者進行多變數分析後發現,KLF10的表現與胰臟癌期別及遠端轉移成負相關,其中係受DNMT1甲基化的調控所致。我們的研究結果闡明,Klf10為預測胰臟癌病患存活與惡化的獨立生物標記,研究成果發表於[American Journal of Pathology 2012, 181(2):423-430]。繼之,研究團隊提出Raf-1激酶會磷酸化KLF10 T93的位點,此作用增加PIN-1與KLF10的結合,促使KLF10蛋白降解。已知PIN-1會隨著細胞癌化的程度而上升,此研究發現可解釋KLF10在癌化晚期表現大幅降低的現象,研究成果發表於[Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Cell Research. 2013, 1833(12):3035-3045]。

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